隨著原研藥專利到期，高質(zhì)量的氘代丁苯那嗪仿制藥研發(fā)已在全球啟動。我們的對照品可為仿制藥的逆向工程、質(zhì)量研究及生物等效性（BE）試驗提供準(zhǔn)確參比，助力企業(yè)高效完成研發(fā)，搶占市場先機。
以下是我司自研的丁苯那嗪對照品：
作為全球首個成功獲批的氘代藥物，氘丁苯那嗪在國內(nèi)更是獨樹一幟，成為目前唯一獲批遲發(fā)性運動障礙（TD）適應(yīng)癥的藥物。作為新一代VMAT-2抑制劑，已獲得FDA和我國批準(zhǔn)，可用于成人與亨廷頓病（HD）相關(guān)的舞蹈病及遲發(fā)性運動障礙（TD）的治療。作為我國乃至全球首個成功獲批的氘代藥物，它為我國患者帶來了新的治療選擇。其優(yōu)化的藥代動力學(xué)和代謝模式已獲得國家藥評中心的肯定，并成為典型案例加以分析。
該藥為首個上市的氘代藥物，通過氘代9,10-位上甲氧基的氫，可以降低清除率、延長半衰期口。目前市面上主要的合成路線有兩條。路線一以3,4-二羥基苯甲醛為起始物料，經(jīng)硝基化、Williamson醚合成法、還原。路線一步驟較長，總收率較低(14.5%)，需要使用市場禁售的六亞甲基四胺和毒性較大的氘代碘甲烷等。路線二:以鹽酸多巴胺(8)為起始原料，與甲酸乙酯經(jīng)甲酰化反應(yīng)得到N-[2-(3.4-二羥基苯基)乙基]甲酰胺(9)，9和氘代甲醇經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)得到N-[3.4-二(甲氧基-d)苯乙基]甲酰胺(10)，10和五氯化磷經(jīng)Bischler-Napieralski反應(yīng)生成6,7-二(甲氧基-d)3.4-二氫異喹啉(6),6和(2-乙酰基-4-甲基戊基)-三甲基碘化銨(7)經(jīng) Diels-Alder反應(yīng)制得1(圖2)總收率19.31%。但制備10時使用了后處理時難以去除的三苯基膦(TPP)和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)，需用柱色譜去除，限制了產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，研究對路線二進行了工藝改進:①制備9時，文獻將8與11.52倍摩爾量的甲酸乙酯在55℃反應(yīng)15h，后處理時先將溶劑減壓濃縮，再用水打漿最后抽濾烘干，操作繁瑣。現(xiàn)將甲酸乙酯用量降至8倍摩爾量，50℃反應(yīng)，后處理減壓濃縮后用Z酸乙酯帶蒸2次，收率94.6%(文獻:65%)
氘丁苯那嗪的成功研發(fā)與上市，為其他氘代藥物的開發(fā)帶來了新的希望。然而，氘代藥物的研發(fā)仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如先進的合成技術(shù)、克服原始藥物缺陷等。盡管如此，隨著氘的使用逐漸納入藥物研發(fā)流程，越來越多的氘代化合物有望進入臨床階段。目前，除氘丁苯那嗪和Deucravacitinib外，還有多款在研氘代藥物涉及皮膚、神經(jīng)精神、腫瘤等多個領(lǐng)域。這些藥物的研發(fā)進展，無疑將為更多患者帶來新的治療選擇。隨著FDA、EMA及NMPA等監(jiān)管機構(gòu)對氘代藥物認(rèn)識的深入，對氘代位置、氘代率、同位素異構(gòu)體雜質(zhì)的分析提出了明確要求。使用經(jīng)充分表征的對照品，是撰寫符合ICH指導(dǎo)原則的申報資料、順利通過監(jiān)管審批的關(guān)鍵前提。
立即行動，定義您的研發(fā)精度
在氘代藥物這個充滿無限可能的未來賽道上，精度決定速度，質(zhì)量決定成敗。選擇我們的氘代丁苯那嗪對照品，不僅是選擇一款實驗材料，更是選擇一位可靠、精準(zhǔn)、專業(yè)的研發(fā)伙伴。
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